Fegato

Granulomas of the liver
26/4/2017
Online Library Wiley
 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cld.544/full

Informazione risalente all’anno 2010, in attesa di aggiornamento.
Virus di Epstein-Barr: compagno silenzioso o agente eziologico della malattia epatica cronica?
Da US National Library of Medicine National Institutes of Health.
Il virus di Epstein-Barr (EBV) ha un ruolo importante e poliedrico nella patologia epatica. Come membro della famiglia Herpes, l’EBV stabilisce una infezione persistente in più del 90% degli adulti. Oltre all’epatite acuta durante l’infezione primaria, molte sindromi cliniche di interesse per l’epatologo sono associate con l’infezione da EBV. Il ruolo dell’EBV nell’evoluzione dell’epatite cronica da virus epatotropi è considerato. L’epatite cronica da EBV-associata viene sospettata in adulti immunocompetenti con sierologia compatibile, istologia indicativa e la rilevazione del genoma virale nel fegato e/o incremento di specifici linfociti T citotossici circolanti. L’EBV è la principale causa di malattie linfoproliferative post-trapianto che si verificano nel 30% dei casi. Malattie linfoproliferative guidate dall’EBV sono riconosciute anche in pazienti non immunocompromessi e il fegato è coinvolto in un massimo di un terzo dei casi. Direttamente coinvolto nella patogenesi di diverse neoplasie, l’EBV ha un ruolo discutibile in carcinogenesi carcinoma epatocellulare. Ulteriori ricerche sono necessarie per stabilire o rifiutare il ruolo dell’EBV nel cancro al fegato umano. Questo documento tenta di discutere la gamma di malattie epatiche croniche EBV-associata nei pazienti immunocompetenti, da lieve, autolimitante mononucleate epatite al cancro del fegato.
Infezione primaria, latenza e riattivazione.
Il virus di Epstein-Barr (EBV) è un membro della sottofamiglia Gammaherpesvirinae di herpes virus. Esso infetta più del 90% della popolazione adulta in tutto il mondo. L’EBV la la tendenza di stabilire la latenza nell’ospite con altri virus herpes. L’infezione primaria porta a viremia transitoria, seguita da un forte risposta immunitaria adattativa delle cellule T, che contiene in realtà infezioni latenti negli individui immunocompetenti. Episodi brevi di riattivazione spontanea e conseguente replicazione virale si verificano normalmente in individui sani. In soggetti immunocompetenti il verificarsi di riattivazione dell’EBV conduce a l’immortalizzazione dei linfociti B è fortemente regolata da linfociti T citotossici (CTL) specifici per litico e antigeni latenti. Si ritiene che quasi nessun sintomo specifico indichino questi eventi. La replicazione virale può causare entità cliniche significative e complicazioni anche gravi nei pazienti con diminuita cellula-mediata immunitaria. Quest’ultimo si riferisce a immunosoppressione, stress fisico o psicologico, altre infezioni, ecc.
Il DNA dell’EBV codifica più di un centinaio di proteine ​​espresse durante l’infezione litica. Solo dieci di queste proteine ​​sono espresse in cellule-B latentemente infettate in vitro. L’espressione del gene limitata durante la latenza assicura la fuga di successo dal riconoscimento CTL. Tuttavia, questo ha portato alla sofisticazione degli strumenti diagnostici per il rilevamento di prodotti genici dell’EBV nei diversi tessuti. Diversi tipi di latenza per quanto riguarda l’espressione di EBV geni latenti sono stabiliti in malattie e stati diversi. L’antigene nucleare EBV-encoded 1 (EBNA-1) e piccoli RNA (EBER) si trovano nel linfoma di Burkitt, mentre il tipo di latenza della malattia di Hodgkin è rappresentata da ulteriori espressioni delle proteine ​​latenti di membrana (LMP-1 e LMP-2). Queste differenze ostacolano ulteriormente la diagnosi della malattia EBV-associata e sfidano sia i medici e biologi molecolari per rivelare i nessi causali.
La forma classica di infezione da EBV primaria nell’individuo immunocompetente è la mononucleosi infettiva (IM, o malattia del bacio). Sebbene non una sfida per i medici generali, in alcuni casi potrebbe essere di interesse per epatologi. Circa la metà dei pazienti con IM ha epatite, mentre l’ittero è presente in 5% -10% dei casi. Oltre aumenti transitori degli enzimi epatici, modello colestatica di epatite grave e anche insufficienza epatica fatale potrebbe complicare l’IM.
Infezione cronica EBV attiva.
Infezione cronica attiva da EBV (CAEBV) è pensata di essere una malattia rara, definita da grave malattia cronica, che inizia come una infezione primaria da EBV associata con anormale sierologia dell’EBV, evidenza istologica di malattie d’organo (compresa l’epatite) e dimostrazione di prodotti genici da EBV in tessuti. L’infezione CAEBV potrebbe evolvere in una malattia simile alla mononucleosi infettiva cronica o ricorrente. Questo è il risultato di un disturbo nell’equilibrio ospite-virus e Th1/Th2 sbilanciato. È stato riferito che CAEBV è associato a un decorso aggressivo clinico, ma la patogenesi e la fisiopatologia del CAEBV non sono ancora ben caratterizzati. I pazienti con immunodeficienza iatrogena, congenita o acquisita sono maggiormente a rischio per i linfomi EBV-associati e CAEBV. Sembra che il CAEBV nei paesi occidentali sia più mite rispetto ai paesi asiatici. Le forme lievi del mondo occidentale sono caratterizzate da controllo immunitario intatto delle cellule B, relativamente bassa viremia e l’espansione CTL specifici per l’EBV paragonabili ai donatori sieropositivi. Sotto il titolo del popolare termine clinico CAEBV, nuove malattie EBV linfoproliferative (LPD) sono state identificate recentemente in non immunocompromessi ospiti, sia nei paesi asiatici e occidentali. Senescenza immunitaria negli anziani è anche associato con l’LPD sia reattivi e neoplastici EBV-guidati. Quasi un terzo dei pazienti con alcuni LPD EBV-guidati hanno coinvolgimento del fegato e insufficienza epatica, è una causa importante di morte in questo gruppo.
Epatite cronica EBV-associata.
Alcuni relazioni hanno suggerito che l’EBV sia un agente innescante per una epatite autoimmune. Va tenuto presente che il coinvolgimento del fegato in CAEBV possa ingannare anche i medici esperti di mal diagnosticare una epatite autoimmune (AIH). Nobili [un ricercatore] ha identificato l’EBV e l’epatite A, infezioni da virus come possibili agenti che iniziano in una coorte di AIH tipo I nei pazienti. In casi simili una disfunzione soppressore di cellule T e la conseguente perdita di controllo e raccolta di anticorpi ASGRP sono stati visti per essere coinvolti nell’evoluzione della malattia virale. L’EBV è stato sospettato come probabile causa di particolari granulomi nel fegato e anche in una sindrome di scomparsa dotto biliare rara.
In alcuni pazienti con malattia epatica cronica causata da un virus principale epatotropico, può essere scoperta un’infezione con altri agenti virali. Abbiamo precedentemente valutato pazienti con epatite cronica B e C per quanto riguarda la loro sierologia EBV. I nostri pazienti con infezione da EBV riattivata avevano livelli più bassi di HBV DNA e valori superiori medi di siero virus dell’epatite C (HCV) RNA, rispettivamente, rispetto ai pazienti EBV-sieropositivi senza riattivazione. Diverse ipotesi sono state avanzate per spiegare questi risultati. La riattivazione delle cellule T specifiche per l’EBV porta alla produzione significativa di diverse citochine, in particolare interferone-γ (IFN-γ), interleuchina (IL) -1, IL-2 e IL-10. Inoltre, azioni EBV BCRF1 elevata omologia di sequenza con IL-10 ed esercita la stessa attività. L’esogena IL-10 aumenta la replicazione di HCV. IFN-γ inibisce la replicazione dell’HBV in assenza di necrosi cellulare. Non è chiaro il motivo per cui l’effetto sulla replicazione virale era di fronte a casi di HBV e HCV. Molto probabilmente, delle cellule T trasversale di attivazione potrebbero spiegare la riattivazione del virus dell’epatite. Quest’ultima conclusione è stata elaborata da un piccolo gruppo di pazienti in cui riattivazioni dell’EBV precedute da vampate di HBV. Sugawara e altri ricercatori hanno dimostrato in vitro che l’EBNA1 promuove la replicazione di HCV. Interferenza virale o speculativa immunitaria nei casi di epatite cronica B o C e infezione da EBV hanno bisogno di ulteriori ricerche.
Bertolini ha studiato un modello sperimentale (nu/nu topi) di epatite cronica EBV con lesioni tipiche intrasinusoidale dopo l’inoculazione di cellule B EBV-infettate. Lo studio ha fornito evidenza di replicazione dell’EBV in un rarissimo percentuale di epatociti. Nonostante la mancanza di prove, si potrebbe ipotizzare che l’infezione di cellule non linfoidi è possibile tramite uno specifico meccanismo di integrina-dipendente. Rapporti esitanti hanno collegato l’epatite cronica da EBV negli esseri umani non immunocompromessi. L’esistenza della malattia epatica EBV-associata è ancora accettato con cautela, in quanto non è stato rilevato l’EBV in epatociti umani. Antigeni latenti specifici, nonché trascrizioni Eber vengono rilevati in linfociti infiltranti. È stato proposto che le cellule epatiche soffrono di una forma di danni collaterali. L’epatite cronica potrebbe anche essere indotta da un solubile Fas-ligand, fattore di necrosi tumorale e IFN-γ. Nella maggior parte dei casi, i linfociti infiltranti sono CD8 + CTL. È stato anche scoperto che le CD8 + cellule attivate potrebbero essere intrappolate selettivamente nel fegato in cui siano vincolate specifiche molecole adesive espresse dalle cellule di Kupffer. Nell’ultimo anno, diversi studi hanno cercato di sollevare il sipario per quanto riguarda l’epatite cronica associata a infezione da EBV.  […]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2932915/